Un projet de recherche porté par Marianne Léger (COMETE UMR-S 1075 UNICAEN-INSERM)
La maladie d’Alzheimer : un enjeu de santé publique
La maladie d’Alzheimer est une pathologie neuro-évolutive représentant la première cause de démence. Il s’agit d’une maladie multifactorielle, complexe, dont le principal facteur de risque est l’âge. En effet, l’incidence de cette maladie augmente à partir de 65 ans et touche plus de 15% des personnes âgées de plus de 75 ans (Ramaroson et al., 2003). Caractérisée par l’apparition progressive de lésions irréversibles au niveau cérébral, cette maladie engendre des altérations cognitives, dont les troubles de la mémoire sont les plus fréquents. Malheureusement, la maladie d’Alzheimer reste à ce jour incurable et les 4 médicaments actuellement sur le marché n’exercent que des effets symptomatiques.
Dans ce contexte, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc crucial. Cependant, plus de 99% des essais cliniques évaluant l’efficacité de nouveaux médicaments sur cette maladie se soldent par un échec. Parmi les raisons de ces échecs, une forte variabilité de réponse cognitive aux nouveaux médicaments testés a été rapportée. En effet, pour un même niveau d’atteinte cérébrale (lésions amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires), certains patients souffrent de troubles cognitifs tandis que d’autres présentent des capacités de mémoire préservées. On parle alors de résilience cognitive.
La résilience cognitive
La résilience cognitive est définie comme le fait de conserver des performances cognitives supérieures à celles attendues, compte tenu de la sévérité des lésions cérébrales constatées (Arenaza-Urquijo & Vemuri, 2018). D’après plusieurs études (Ossenkoppele et al., 2015 ; Roberts et al., 2018), plus d’un tiers des sujets de 80 ans seraient cognitivement résilients aux lésions de la maladie d’Alzheimer mais sans que nous puissions en comprendre les processus cérébraux. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes neuroprotecteurs sous-jacents s’avère indispensable pour identifier de nouvelles stratégies à visées thérapeutiques.
Modéliser la résilience cognitive chez l’animal
L’originalité de notre projet repose sur la modélisation, dès les stades précliniques de recherche sur le médicament, de la résilience cognitive. Pour cela, nous disposons dans notre unité de recherche COMETE (UMR-S 1075 Unicaen-Inserm), d’une souche de rat originale, appelée LOU/c/Jall, qui est déjà connue pour présenter un vieillissement réussi. Contrairement aux souches classiquement utilisées en laboratoire, le rat LOU/c/jall, par comparaison avec le rat Wistar dont il dérive génétiquement, vit plus longtemps et en meilleure santé. D’après de précédentes études menées dans notre unité de recherche, le rat LOU/c/Jall résiste également mieux au déclin naturel des performances de mémoire au cours du vieillissement (Paban et al., 2013). Ainsi, nous nous sommes demandés si dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, ce rat pouvait également présenter une résilience cognitive, à l’image de ce qui est observé chez l’homme.
Pour vérifier cette hypothèse, notre projet vise à induire, chez nos deux modèles expérimentaux (rat LOU/c/Jall versus rat Wistar), une situation représentative de la maladie d’Alzheimer grâce à la collaboration et l’expertise d’un partenaire privé appelé AgenT (Audrain et al., 2018). À la suite d’études longitudinales comportementales et histopathologiques, nous nous attendons ainsi à mettre en évidence une résilience cognitive chez le modèle LOU/c/jall, par rapport au modèle Wistar. Nous examinerons alors les mécanismes moléculaires impliqués dans cette résilience en s’intéressant plus particulièrement à certaines voies de communication entre les neurones. Nous envisageons ainsi de découvrir des pistes cellulaires et moléculaires prometteuses, susceptibles d’expliquer la différence de résilience cognitive entre nos deux modèles. Nous faisons le pari que l’identification de mécanismes cérébraux neuroprotecteurs pourrait s’avérer être payante pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques d’intérêt pour prévenir et/ou lutter contre la maladie d’Alzheimer.
Ce programme de recherche est subventionné conjointement par la Fondation Vaincre Alzheimer et la Fondation BrightFocus® et son programme Alzheimer’s Disease Research.
